Побічна дія
Наведені нижче небажані реакції розподілені за частотою та системно-органними класами (СОК). Розподілення за частотою проводили за такими критеріями: дуже часто ( ?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції: головний біль, припливи, нудота, висипання, артралгія, порушення рухливості у суглобах, артрит та астенія. Небажані реакції за класами СОК та частотою Таблиця 3 Клас системи органів Частота Побічні реакції З боку обміну речовин, метаболізму часто Анорексія, гіперхолестеринемія нечасто Гіперкальціємія (з підвищенням або без підвищення рівня паратиреоїдного гормону) З боку нервової системи дуже часто головний біль часто Сонливість, зап’ястний тунельний синдром*, розлади чутливості (включаючи парестезію, втрату смаку та зміни смакових відчуттів) З боку психіки дуже часто Депресія З боку серцево-судинної системи дуже часто Припливи З боку шлунково-кишкового тракту дуже часто нудота часто діарея, блювання З боку печінки і жовчовивідних шляхів часто підвищення рівня лужної фосфатази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази нечасто підвищення рівня гамма-ГТ та білірубіну, гепатит З боку шкіри та підшкірної клітковини дуже часто висипання часто стоншання волосся, алопеція,(?) алергічні реакції нечасто кропив’янка рідко еритема поліморфна, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи певну кількість повідомлень про випадки пурпури Шенляйна-Геноха)** дуже рідко синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини дуже часто артралгія/порушення рухливості в суглобах, артрит, остеопороз часто біль у кістках, міалгія нечасто синдром клацаючого пальця З боку репродуктивної системи та молочних залоз часто сухість піхви, вагінальна кровотеча*** Загальні розлади та реакції у місці введення дуже часто астенія *Частота виникнення зап’ястного тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували анастрозол у ході клінічних досліджень, порівняно з такою у пацієнток, які отримували тамоксифен. Однак більшість цих випадків виникала у пацієнток із визначеними факторами ризику розвитку цього стану. **Оскільки у дослідженні ATAC випадки шкірного васкуліту та пурпури Шенляйна-Геноха не спостерігалися, частота цих явищ може вважатися рідкою (? 0,01 %, < 0,1 %) на основі найгіршого значення точкової оцінки. ***агінальні кровотечі виникали часто, в основному у пацієнток із поширеним раком молочної залози під час перших кількох тижнів після заміни гормональної терапії на лікування анастрозолом. Якщо кровотечі продовжуються, слід провести подальше обстеження. Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/ Термін придатності. 3 роки.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Анастрозол є потужним та високовибірковим нестероїдним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузальному періоді естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферичних тканинах андростендіону в естрон за допомогою комплексу ферменту ароматази. Естрон далі перетворюється на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу проявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у постменопаузальному періоді прийом анастрозолу в добовій дозі 1 мг призводив до зниження рівня естрадіолу на 80 %, що було підтверджено високочутливим аналітичним тестом. Анастрозол не має прогестагенної, андрогенної або естрогенної активності. Анастрозол у добовій дозі до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, яку вимірювали перед і після стандартного тесту на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ). Отже, немає потреби у замісному введенні кортикостероїдів. Клінічна ефективність та безпека. Поширений рак молочної залози. Терапія першої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози. Два подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень з подібним дизайном (дослідження 1033IL/0030 та дослідження 1033IL/0027) проводили з метою оцінки ефективності анастрозолу порівняно з тамоксифеном як препаратом першої лінії для лікування місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді. Загалом 1021 пацієнтку було рандомізовано для застосування анастрозолу в дозі 1 мг 1 раз на добу або тамоксифену у дозі 20 мг 1 раз на добу. Головними кінцевими результатами в обох дослідженнях були час до прогресування пухлини, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека. Оцінка головних кінцевих показників дослідження 1033IL/0030 продемонструвала, що анастрозол мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу до прогресування пухлини (відношення ризиків (Р) 1,42; 95 % довірчий інтервал (ДІ) [1,11; 1,82], медіана часу до прогресування 11,1 та 5,6 місяця для анастрозолу і тамоксифену відповідно, р = 0,006); частота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для анастрозолу та тамоксифену. Дослідження 1033IL/0027 продемонструвало, що частота об’єктивної відповіді пухлини та час до прогресування пухлини для анастрозолу та тамоксифену були подібними. Оцінка вторинних кінцевих показників підтвердила оцінку головних кінцевих показників ефективності. Досить низький рівень летальних наслідків у групах лікування обох досліджень не дав змогу зробити висновки про відмінності показників загального виживання. Терапія другої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози. Анастрозол вивчали у ході двох контрольованих клінічних досліджень (дослідження 0004 та 0005) з участю жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку молочної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Загалом 764 пацієнтки були рандомізовані для застосування анастрозолу в дозі 1 мг або 10 мг 1 раз на добу або мегестролу ацетату у дозі 40 мг 4 рази на добу. Час до прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованого (більше 24 тижнів) стабільного захворювання, частоту прогресування та загальне виживання. обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було. Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях. У ході великого дослідження ІІІ фази, що проводили з участю 9366 жінок у постменопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), анастрозол статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без хвороби. Значно більші переваги щодо показника виживання без хвороби спостерігалися на користь анастрозолу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів. Сумарна таблиця кінцевих показників, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років Таблиця 1 Кінцеві показники ефективності Кількість випадків (частота) ITT-популяція (популяція згідно з призначеним лікуванням) Пухлина з позитивними показниками рецепторів гормонів Анастрозол (N=3125) Тамоксифен (N=3116) Анастрозол (N=2618) Тамоксифен (N=2598) иживання без захворюванняa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) ідношення ризиків 0,87 0,83 Двобічний 95 % ДІ 0,78–0,97 0,73–0,94 p-значення 0,0127 0,0049 иживаність без метастазування захворюванняb 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15.2) ідношення ризиків 0,94 0,93 Двобічний 95 % ДІ 0,83–1,06 0,80–1,07 p-значення 0,2850 0,2838 Час до настання рецидивуc 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) ідношення ризиків 0,79 0,74 Двобічний 95 % ДІ 0,70–0,90 0,64–0,87 p-значення 0,0005 0,0002 Час до настання рецидиву метастазуванняd 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) ідношення ризиків 0,86 0,84 Двобічний 95 % ДІ 0,74–0,99 0,70–1,00 p-значення 0,0427 0,0559 огнище у контрлатеральній молочній залозі 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) ідношення ризиків 0,59 0,47 Двобічний 95 % ДІ 0,39–0,89 0,30–0,76 p-значення 0,0131 0,0018 Загальна виживаністьe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) ідношення ризиків 0,97 0,97 Двобічний 95 % ДІ 0,85–1,12 0,83–1,14 p-значення 0,7142 0,7339 аПоказник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний наслідок (з будь-якої причини). bиживання без метастазування захворювання визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок (з будь-якої причини). сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний наслідок з причини раку молочної залози. dЧас до настання рецидиву метастазування визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок з причини раку молочної залози. еКількість (%) пацієнтів, що померли. Комбінація анастрозолу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівняно з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у групі пацієнтів з позитивними показниками рецептора гормону. Ця група лікування була виведена з дослідження. Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років, довгострокові ефекти лікування анастрозолом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом. Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормону на ранніх стадіях у жінок, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном. У ході клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в якому брали участь 2579 жінок у постменопаузальному періоді, які страждали на рак молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживання без захворювання у групі пацієнтів, які були переведені на анастрозол після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі пацієнтів, які продовжували застосовувати тамоксифен, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 місяці. Сумарна таблиця кінцевих показників та результатів дослідження ABCSG 8 Таблиця 2 Кінцеві показники ефективності Кількість випадків (частота) Анастрозол (N=1297) Тамоксифен (N=1282) иживаність без захворювання 65 (5,0) 93 (7,3) ідношення ризиків 0,67 Двобічний 95 % ДІ 0,49–0,92 p-значення 0,014 Час до настання будь-якого рецидиву 36 (2,8) 66 (5,1) ідношення ризиків 0,53 Двобічний 95 % ДІ 0,35–0,79 p-значення 0,002 Час до настання рецидиву метастазування 22 (1,7) 41 (3,2) ідношення ризиків 0,52 Двобічний 95 % ДІ 0,31–0,88 p-значення 0,015 Новий контрлатеральний рак молочної залози 7 (0,5) 15 (1,2) ідношення ризиків 0,46 Двобічний 95 % ДІ 0,19–1,13 p-значення 0,090 Загальна виживаність 43 (3,3) 45 (3,5) ідношення ризиків 0,96 Двобічний 95 % ДІ 0,63–1,46 p-значення 0,840 Два подальші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати. Безпека анастрозолу у цих трьох дослідженнях відповідала профілю безпеки, що був встановлений у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях. Мінеральна щільність кісток (МЩК). У дослідженні III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 жінки у постменопаузальному періоді з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення анастрозолу в дозі 1 мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Головним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA. сі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки у групі з низьким ризиком отримували тільки анастрозол (N = 42), пацієнтки у групі з середнім ризиком були рандомізовано розподілені і отримували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг один раз на тиждень (N = 77) або анастрозол плюс плацебо (N = 77), пацієнтки у групі з високим ризиком отримували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (N = 38). Головним кінцевим показником була зміна щільності кісткової маси поперекового відділу хребта через 12 місяців порівняно з початковим рівнем. Основний аналіз через 12 місяців показав, що у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення остеопоротичного перелому не спостерігалося зменшення щільності кісткової маси (оцінювалася мінеральна щільність кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA) при застосуванні анастрозолу у дозі 1 мг/добу у комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг 1 раз на тиждень. Крім того, зниження МЩК, що не було статистично значущим, спостерігалося у групі з низьким ризиком при застосуванні тільки анастрозолу у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відображені в додатковій змінній ефективності, зміні загальної МЩК стегна через 12 місяців порівняно з початковим рівнем. Це дослідження доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливій втраті кісткової тканини у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози на ранніх стадіях, яким планується призначення анастрозолу. Фармакокінетика. смоктування. смоктування анастрозолу є швидким, максимальна концентрація у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 годин (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації у плазмі крові при застосуванні таблеток анастрозолу 1 раз на добу. Приблизно 90–95 % рівноважних концентрацій анастрозолу у плазмі крові досягаються після 7 днів прийому лікарського засобу, накопичення є 3-4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузальному періоді. Розподіл. Тільки 40 % анастрозолу зв’язується з білками плазми крові. иведення. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення з плазми крові становить 40-50 годин. Їжа трохи сповільнює швидкість всмоктування, але не його ступінь. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузальному періоді, менше 10 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після введення дози лікарського засобу. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт у плазмі крові, не пригнічує ароматазу. Порушення функції нирок або печінки. Концентрації анастрозолу у плазмі крові добровольців із цирозом печінки були в межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових добровольців. Концентрації анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися під час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів з порушеннями функції нирок, знаходилися у межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися у пацієнтів без порушень функції нирок. Застосування анастрозолу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок потребує обережності.