Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Механізм дії Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити. Фармакодинамічні ефекти При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МН (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 с (вихідні значення до проведення втручання: 12–15 с). У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»). Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте, у разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»). Клінічна ефективність і безпека Профілактика венозної тромбоемболії (ТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції. усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ТЕ (проксимального ТГ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ТЕ (симптомного ТГ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки – масивні кровотечі – була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан 10 мг та еноксапарин 40 мг. Таблиця 1. Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Популяція, що досліджу-валась 4541 пацієнт, яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу 2509 пацієнтів, яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу 2531 пацієнт, яким проводилось тотальне ендопротезування колінного суглобу Доза та тривалість лікування після операції Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35 ± 4 дні Енокса-парин 40 мг 1 р/д 35 ± 4 дні Р Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35 ± 4 дні Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12 ± 2 дні р Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 12 ± 2 дні Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12 ± 2 дні р сі випадки ТЕ 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) <0,001 Серйозна ТЕ 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01 Симптомна ТЕ 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) Масивні кровотечі 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %) Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження частоти усіх випадків ТЕ, серйозних ТЕ та симптомних ТЕ. Лікування ТГ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГ і ТЕЛА Програма клінічних досліджень Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто® як лікарського засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів. У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць. У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГ з метою лікування ТГ та попередження повторного розвитку ТГ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря. Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу. У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря. Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу. обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МН (≥ 2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МН у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0. У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Лікарський засіб КсарелтоГ’ у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо. У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ТЕ з клінічними проявами, визначені як сукупність повторного ТГ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. торинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин. У дослідженні Einstein Choice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА бо нелетального симптомного повторного виникнення ТГ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати радомізації (медіана: 351 день). Дію лікарського засобу КсарелтоГ’ у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу. Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ТЕ, визначений як сукупність повторного ТГ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р < 0,0001) (показник «не поступається»); відношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 (показник «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95 % ДІ (довірчий інтервал): 0,47–0,95), номінальне значення р = 0,024] на користь ривароксабану. Значення МН знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3 % часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4 %, 60,1 % і 62,8 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МН 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ТЕ (р = 0,932 для взаємодії). межах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95 % ДІ: 0,35–1,35). Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах. Таблиця 2. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT Популяція дослідження 3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен Терапевтичні дози та тривалість КсарелтоГ’а) 3, 6 або 12 місяців N = 1 731 Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N = 1 718 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 20 (1,2 %) 18 (1,0 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 14 (0,8 %) 28 (1,6 %) Симптомні ТЕЛА і ТГ 1 (0,1 %) 0 Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 4 (0,2 %) 6 (0,3 %) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 139 (8,1 %) 138 (8,1 %) Масивні кровотечі 14 (0,8 %) 20 (1,2 %) а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («перевершує»). У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/ антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності [р = 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684)]. Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95 % ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р = 0,0275]. Значення МН знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МН 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ТЕ (р = 0,082 для взаємодії). межах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ: 0,277–1,484). Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значимі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], ніж в групі, що отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95 % ДІ: 0,308–0,789). Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ Популяція дослідження 4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА Терапевтичні дози та тривалість КсарелтоГ’а) 3, 6 або 12 місяців N = 2 419 Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N = 2 413 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 23 (1,0 %) 20 (0,8 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 18 (0,7 %) 17 (0,7 %) Симптомні ТЕЛА і ТГ 0 2 (<0,1 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 11 (0,5 %) 7 (0,3 %) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 249 (10,3 %) 274 (11,4 %) Масивні кровотечі 26 (1,1 %) 52 (2,2 %) а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684). Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4). Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ Популяція дослідження 8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГ або ТЕЛА Терапевтичні дози та тривалість КсарелтоГ’а) 3, 6 або 12 місяців N = 4 150 Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N = 4 131 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 43 (1,0 %) 38 (0,9 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 32 (0,8 %) 45 (1,1 %) Симптомні ТЕЛА і ТГ 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 15 (0,4 %) 13 (0,3 %) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 388 (9,4 %) 412 (10,0 %) Масивні кровотечі 40 (1,0 %) 72 (1,7 %) а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95 % ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р = 0,0244]. У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, що лікувались ривароксабаном в дозі 20 мг один раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у хворих, що отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, ніж у пацієнтів, що лікувались плацебо. Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension Популяція дослідження 1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії Терапевтичні дози та тривалість КсарелтоГ’а) 6 або 12 місяців N = 602 Плацебо 6 або 12 місяців N = 594 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) Масивні кровотечі 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Клінічно значущі немасивні кровотечі 32 (5,4 %) 7 (1,2 %) а) Ривароксабан 20 мг один раз на добу. * р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393). У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) лікарський засіб КсарелтоГ’ у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували лікарський засіб КсарелтоГ’ у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг. Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice Популяція дослідження 3396 пацієнтів з тривалою профілактикою повторного виникнення ТГ Терапевтичні дози КсарелтоГ’ 20 мг 1 раз на добу N = 1107 КсарелтоГ’ 10 мг 1 раз на добу N = 1127 АСК 100 мг 1 раз на добу N = 1131 Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон] 349 [189–362] днів 353 [190–362] дні 350 [186–362] днів Симптомна рецидивуюча ТЕ* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %) Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %) Симптомна рецидивуюча ТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поза межами ЦНС 19 (1,7 %) 18 (1,6%) 56 (5,0%) Масивні кровотечі 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %) Клінічно значущі немасивні кровотечі 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) Симптомна рецидивуюча ТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь) 23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %) * р < 0,0001 («перевершує») КсарелтоГ’ 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20–0,59); ** р < 0,0001 («перевершує») КсарелтоГ’ 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14–0,47) ; + КсарелтоГ’ 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номінальне); ++ КсарелтоГ’ 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номінальне). Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ТЕ – 1,4 %, летальних наслідків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ТЕ та летальних наслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40‑1.50), 0,91 (95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання. Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МН 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. еликі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину. Застосування дітям Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або декількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання лікарського засобу у дітей дивись розділ «Діти». Фармакокінетика. смоктування Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (Сmax) досягаються через 2–4 години після прийому таблетки. При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, і його біодоступність після перорального застосування дози 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %) незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cmax ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на фоні вищих доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при використанні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70 %). смоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті. ідзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишківника, у порівнянні з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію. Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою, введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та для прийому цілої таблетки. раховуючи, передбачуваний, дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану. Розподіл Зв’язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92 % - 95 %, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л. Метаболізм і виведення з організму Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини - з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції. Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. иходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози). Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку. Особливі групи хворих Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози. Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози. Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас за класифікацією Чайлда – П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ. Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»). Ниркова недостатність. ідзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. ідповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні. З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ксарелто® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»). Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТЕ в дозі 10 мг раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7–273) і 14 (4–51) мкг/л, відповідно. Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). заємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів, на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація/ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані. Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася. Доклінічні дані з безпеки Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини. У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).
Особливості
продовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів. Ризик розвитку кровотеч Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб КсарелтоГ’, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У разі серйозної кровотечі застосування лікарського засобу КсарелтоГ’ припиняють (див. розділ «Передозування»). У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч. Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень і анемії (див. розділ «Побічні реак). Для пацієнтів, які отримують лікарський засіб КсарелтоГ’ для профілактики ТЕ після оперативного втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів, рекомендуються регулярні медичні огляди, ретельне спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичний контроль рівня гемоглобіну. При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі. Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ниркова недостатність У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»). Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). заємодія з іншими лікарськими засобами Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Інші фактори ризику розвитку кровотеч Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності: • вродженої або набутої патології згортання крові; • неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії; • іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба); • судинної ретинопатії; • бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі. Пацієнти зі штучними клапанами серця Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтіам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів. Хірургічні втручання при переломах стегна Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна. Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну К. Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність лікарського засобу Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено. Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи необоротного паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень. Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. становлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера. У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години. Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання (інших, ніж ендопротезування кульшового чи колінного суглобів) У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто® 10 мг слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання. Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти літнього віку Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Фармакокінетика»). Дерматологічні реакції Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реак). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану. Інформація про допоміжні речовини Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.