Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Механізм дії Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити. Фармакодинамічні ефекти При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МН (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГ (тромбозу глибоких вен), ТЕЛА (тромбоемболії легеневої артерії) і профілактики рецидивів ТГ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на добу або від 15 до 30 с – для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек, а для дози 20 мг ривароксабану раз на добу (через 18–30 годин після прийому таблетки) – від 13 до 20 с. У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95–процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 1–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 с у пацієнтів, які отримували по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16-36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів, які отримують лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаються від 12 до 26 с, у хворих із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які отримують лікарський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу – від 12 до 26 с. У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»). Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»). Педіатричні пацієнти ПЧ (при використанні тесту Neoplastin), РСС та анти-фактор Ха тест (калібрований кількісний) показують тісну кореляцію з концентраціями ривароксабану в плазмі у дітей. Кореляція між анти-Ха і концентраціями в плазмі є лінійною з нахилом, близьким до 1. Можуть виникати окремі розбіжності з вищими або нижчими значеннями анти-Ха порівняно з відповідними концентраціями в плазмі. Немає необхідності в рутинному моніторингу параметрів згортання крові під час клінічного лікування ривароксабаном. Однак, якщо є клінічні показання, концентрації ривароксабану можна виміряти за допомогою каліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів в мкг/л (див. таблицю 10 у розділі «Фармакокінетика» для діапазонів спостережуваних концентрацій ривароксабану в плазмі у дітей). Нижню межу кількісного визначення необхідно враховувати, коли анти-Ха тест використовується для кількісної оцінки концентрації ривароксабану в плазмі крові у дітей. Порогових показників ефективності чи безпеки не встановлено. Клінічна ефективність і безпека Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь Клінічна програма досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності застосування ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. базовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти, частина з яких отримувала ривароксабан в дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв – 15 мг один раз на добу), інша частина – варфарин з титруванням до цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МН) 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0). Середня тривалість лікування становила 19 місяців, а найдовша тривалість лікування – до 41 місяця. 34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11,4 % приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу, у тому числі аміодарон. Ривароксабан не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія за межами центральної нервової системи). Серед пацієнтів, які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71 % на рік) розвинулися на ривароксабані та 241 (2,16 % на рік) – на варфарині (відношення ризиків (Р) 0,79; 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,66–0,96; Р<0,001 за показником «не поступається»). Серед усіх пацієнтів первинні явища визначалися у 269 пацієнтів, які приймали ривароксабан (2,12 % на рік), та 306 пацієнтів, які приймали варфарин (2,42 % на рік) (Р 0,88; 95 % ДІ, 0,74–1,03; Р<0,001 за показником «не поступається»; р = 0,117 за показником «перевершує»). Результати за вторинними кінцевими точками, що досліджувались в ієрархічному порядку під час ІТТ аналізу, наведено в таблиці 1. Серед пацієнтів з групи, яка лікувалась варфарином, показник МН знаходився в межах терапевтичного діапазону (2,0 – 3,0) в середньому 55 % часу (медіана 58 %; інтерквартильний діапазон: від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялась в залежності від показника періоду у терапевтичному діапазоні в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МН 2,0–3,0) в квартилях однакового розміру (Р = 0,74 для взаємодії). межах найвищого квартилю відповідно до значень в центрі, відношення ризиків для ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,74 (95% ДІ; 0,49–1,12). Частота подій основного показника безпеки (масивні та немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібною в обох групах лікування (див. таблицю 2). Таблиця 1. Показники ефективності за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF Популяція дослідження Аналіз ефективності у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, залежно від призначеного лікування Терапевтична доза Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років) арфарин, титрований до цільового значення МН 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0) Частота подій (на 100 пацієнто-років) ідношення ризиків (95% ДІ) р-значення, аналіз за показником «перевершує» Інсульт та системна емболія за межами ЦНС 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74–1,03) 0,117 Інсульт, системна емболія за межами ЦНС та смерть від судинних захворювань 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84–1,05) 0,265 Інсульт, системна емболія за межами ЦНС, смерть від судинних захворювань та інфаркт міокарда 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83–1,03) 0,158 Інсульт 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76–1,07) 0,221 Системна емболія за межами ЦНС 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42–1,32) 0,308 Інфаркт міокарда 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72–1,16) 0,464 Таблиця 2. Показники безпеки за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF Популяція дослідження Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердьа) Терапевтична доза Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років) арфарин, титрований до цільового значення МН 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0) Частота подій (на 100 пацієнто-років) ідношення ризиків (95% ДІ) р-значення Масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі 1,475 (14,91) 1,449 (14,52) 1,03 (0,96–1,11) 0,442 Масивні кровотечі 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90–1,20) 0,576 Летальні випадки внаслідок кровотечі* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31–0,79) 0,003 Крововилив у критичний орган* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53–0,91) 0,007 нутрішньочерепний крововилив* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47–0,93) 0,019 Зниження рівня гемоглобіну* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03–1,44) 0,019 Гемотрансфузія 2 або більше одиниць еритроцитарної маси чи цільної крові* 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01–1,55) 0,044 Немасивна клінічно значуща кровотеча 1,185 (11,80) 1,151 (11,37) 1,04 (0,96–1,13) 0,345 Летальні випадки з будь-яких причин 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70–1,02) 0,073 а) Популяція з вивчення безпеки (під час лікування). * Умовно значуще явище. Додатково до дослідження ІІІ фази ROCKET AF було проведено проспективне неконтрольоване післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XANTUS) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи тромбоемболічні явища та серйозні кровотечі. Для вивчення клінічної практики попередження інсульту та системної емболії поза межами центральної нервової системи (ЦНС) у дослідження було включено 6704 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. У дослідженні XANTUS середній бал за шкалою оцінки ризику інсульту (CHADS2) становив 1,9, середній бал за шкалою оцінки ризику кровотеч (HAS-BLED) становив 2,0, тоді як у дослідженні ROCKET AF середні бали за CHADS2 та HAS-BLED становили відповідно 3,5 та 2,8. Серйозні кровотечі у дослідженні XANTUS спостерігалися у 2,1 випадку на 100 пацієнто-років. Летальні кровотечі спостерігалися у 0,2 випадку на 100 пацієнто-років та внутрішньочерепні кровотечі – у 0,4 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт або системна емболія (ЦНС) була зафіксована у 0,8 випадку на 100 пацієнто-років. Такі спостереження у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання. У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участі понад 162000 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь із чотирьох країн ривароксабан призначали для профілактики інсульту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (95% ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнто-років. Кровотечі, що призвели до госпіталізації, виникали з частотою 0,43 (95% ДІ 0,31–0,59) подій на 100 пацієнто-років для внутрішньочерепної кровотечі, 1,04 (95% ДІ 0,65–1,66) для шлунково-кишкової кровотечі, 0,41 (95% ДІ 0,31–0,53) для урогенітальної кровотечі та 0,40 (95% ДІ 0,25–0,65) для інших кровотеч. Пацієнти, які проходять процедуру кардіоверсії Проводилось проспективне рандомізоване відкрите багатоцентрове пошукове дослідження з маскуванням критеріїв оцінки (X-VERT), в якому взяли участь 1504 пацієнти (що раніше лікувалися пероральними антикоагулянтами або не отримували в минулому такої терапії) з неклапанною фібриляцією передсердь та запланованою процедурою кардіоверсії, в якому порівнювалась ефективність ривароксабану та скоригованої дози антагоністу вітаміну К (рандомізація у співвідношенні 2:1) для попередження серцево-судинних ускладнень. Застосовувалась кардіоверсія під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо–КГ) (1–5 днів попереднього лікування) або традиційна кардіоверсія (щонайменше три тижні попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (комбінація інсульту, транзиторної ішемічної атаки, системної емболії за межами ЦНС, інфаркту міокарду та смерті внаслідок серцево-судинної патології) відмічалось у 5 (0,5 %) пацієнтів з групи, що отримувала ривароксабан (n=978), та у 5 (1,0 %) пацієнтів з групи, що лікувалась антагоністом вітаміну К (n=492; відносний ризик 0,50; 95% ДІ 0,15–1,73; модифікована популяція пацієнтів, яким було призначене лікування). Явища первинної точки безпеки (масивні кровотечі) спостерігались у 6 (0,6 %) і 4 (0,8 %) пацієнтів, відповідно, в групах лікування ривароксабаном (n=988) та антагоністом вітаміну К (n=499) (відносний ризик 0,76; 95 % ДІ 0,21–2,67; вибірка для оцінки безпеки). цьому пошуковому дослідженні при проведенні кардіоверсії ефективність та безпека виявились співставними в групах лікування ривароксабаном і антагоністами вітаміну К. Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли перкутанне коронарне втручання (ПК) із встановленням стента Було проведено рандомізоване відкрите мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) за участю 2124 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПК із встановленням стента при первинному атеросклеротичному захворюванні, з метою порівняння безпеки застосування двох режимів ривароксабану та одного режиму АК. Пацієнти були рандомізовано розподілені на групи за режимами терапії у співвідношенні 1:1:1 із загальною тривалістю терапії 12 місяців. Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі виключалися із дослідження. Група 1 застосовувала ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) в комбінації з інгібітором рецепторів P2Y12. Група 2 застосовувала ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 раз на добу у комбінації з ПАТТ [подвійна антитромбоцитарна терапія, наприклад клопідогрель у дозі 75 мг (або альтернативний інгібітор рецепторів P2Y12) з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (АСК)] протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванням ривароксабану 15 мг (або 10 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) 1 раз на добу у комбінації з низькою дозою АСК. Група 3 застосовувала індивідуально підібрану дозу АК у комбінації з ПАТТ протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванням індивідуально підібраної дози АК у комбінації з низькою дозою АСК. Первинна кінцева точка безпеки – клінічно значуща кровотеча спостерігалася у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) та 167 (24,0 %) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (Р 0,59; 95 % ДІ 0,47-0,76; p<0,001 та Р 0,63; 95 % ДІ 0,50-0,80; p<0,001 відповідно). торинна кінцева точка (комбінація серцево-судинних подій, серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту) спостерігалася у 41 пацієнта (5,9 %), 36 (5,1 %) та 36 (5,2 %) у групі 1, групі 2 та групі 3 відповідно. Кожен з режимів застосування ривароксабану асоціювався зі значним зниженням ризику клінічно значущих кровотеч порівняно з режимом АК у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПК із встановленням стента. Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки. Дані щодо ефективності (включаючи тромбоемболічні явища) для популяції обмежені. Лікування ТГ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГ та ТЕЛА Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану як лікарського засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів. У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension та EINSTEIN CHOICE) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень EINSTEIN DVT і EINSTEIN PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць. У дослідженні EINSTEIN DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГ з метою лікування ТГ та попередження повторного розвитку ТГ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря. Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу. У дослідженні EINSTEIN PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря. якості первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу. обох дослідженнях, EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МН (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МН у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0. У дослідженні EINSTEIN Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, що завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо. У дослідженнях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE та EINSTEIN Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ТЕ (венозної тромбоемболії), з клінічними проявами визначені як сукупність повторного ТГ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. торинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин. У дослідженні EINSTEIN CHOICE вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА або нелетального симптомного повторного виникнення ТГ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу. Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ТЕ, визначений як сукупність повторного ТГ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. У дослідженні EINSTEIN DVT (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р<0,0001) (за показником «не поступається»); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (за показником «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ: 0,47–0,95), номінальне значення р=0,024] на користь ривароксабану. Значення МН знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3% часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МН 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ТЕ (р =0,932 для взаємодії). межах найвищого терциля відповідно до центру співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35). Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах. Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN DVT Популяція дослідження 3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен Терапевтичні дози та тривалість Ривароксабана 3, 6 або 12 місяців N=1 731 Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N=1 718 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 36 (2,1%) 51 (3,0%) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 20 (1,2%) 18 (1,0%) Симптомний рецидивуючий ТГ 14 (0,8%) 28 (1,6%) Симптомні ТЕЛА і ТГ 1 (0,1%) 0 Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 4 (0,2%) 6 (0,3%) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 139 (8,1%) 138 (8,1%) Масивні кровотечі 14 (0,8%) 20 (1,2%) а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 («перевершує»). У дослідженні EINSTEIN PE (див. таблицю 4) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р = 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684)). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95 % ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р = 0,0275]. Значення МН знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. групі, що лікувалась еноксапарином/ антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД у центрі (час підтримання цільового діапазону значень МН 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ТЕ (р = 0,082 для взаємодії). межах найвищого терциля відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ: 0,277–1,484). Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном (10,3 % (249/2412)), ніж в групі, що отримувала еноксапарин/ антагоніст вітаміну К [11,4 % (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/ антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95 % ДІ: 0,308–0,789). Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN РЕ Популяція дослідження 4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА Терапевтичні дози та тривалість Ривароксабана 3, 6 або 12 місяців N = 2419 Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N = 2413 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 23 (1,0 %) 20 (0,8 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 18 (0,7 %) 17 (0,7 %) Симптомні ТЕЛА і ТГ 0 2 (<0,1 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 11 (0,5 %) 7 (0,3 %) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 249 (10,3 %) 274 (11,4 %) Масивні кровотечі 26 (1,1 %) 52 (2,2 %) а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684). Було проведено зведений аналіз результатів досліджень EINSTEIN DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 5). Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ EINSTEIN DVT та EINSTEIN РЕ Популяція дослідження 8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГ або ТЕЛА Терапевтичні дози та тривалість Ривароксабана 3, 6 або 12 місяців N = 4150 Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N = 4131 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 43 (1,0 %) 38 (0,9 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 32 (0,8 %) 45 (1,1 %) Симптомні ТЕЛА і ТГ 1 (<0,1 %) 2 (<0,1 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 15 (0,4 %) 13 (0,3 %) Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 388 (9,4 %) 412 (10,0 %) Масивні кровотечі 40 (1,0 %) 72 (1,7 %) а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу. b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину. * р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р = 0,0244]. У дослідженні EINSTEIN Extension (див. таблицю 6) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували ривароксабан по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан по 20 мг на добу, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN Extension Популяція дослідження 1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії Терапевтичні дози та тривалість Ривароксабана 6 або 12 місяців N = 602 Плацебо 6 або 12 місяців N = 594 Симптомна рецидивуюча ТЕ* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) Масивні кровотечі 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Клінічно значущі немасивні кровотечі 32 (5,4 %) 7 (1,2 %) а Ривароксабан 20 мг один раз на добу. * р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393). У дослідженні EINSTEN CHOICE (див. таблицю 7) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг. Таблиця 7. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN CHOICE Популяція дослідження 3396 пацієнтів з тривалою профілактикою повторного виникнення ТГ Терапевтичні дози Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу N = 1107 Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу N = 1127 АСК 100 мг 1 раз на добу N = 1131 Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон] 349 [189–362] днів 353 [190–362] дні 350 [186–362] днів Симптомна рецидивуюча ТЕ* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %) Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %) Симптомний рецидивуючий ТГ 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %) Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 2 (0,2%) 0 2 (0,2%) Симптомна рецидивуюча ТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поза межами ЦНС 19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %) Масивні кровотечі 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %) Клінічно значущі немасивні кровотечі 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) Симптомна рецидивуюча ТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь) 23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %) *р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20–0,59). **р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14–0,47). + Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номінальне). ++ Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номінальне). Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ТЕ – 1,4 %, летальних випадків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксбану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючої ТЕ та летальних випадків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40‑1,50), 0,91(95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання. У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участі понад 40000 пацієнтів без онкологічних захворювань в анамнезі з чотирьох країн ривароксабан призначали для лікування або профілактики ТГ і ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнто-років для симптомних/клінічно виражених ТЕ/тромбоемболічних подій, що призвели до госпіталізації, коливалася від 0,64 (95% ДІ 0,40–0,97) у еликобрита до 2,30 (95% ДІ 2,11–2,51) у Німеччині. Кровотечі, що призвели до госпіталізації, виникали з частотою подій 0,31 (95% ДІ 0,23–0,42) на 100 пацієнто-років для внутрішньочерепної кровотечі, 0,89 (95% ДІ 0,67–1,17) для шлунково-кишкової кровотечі, 0,44 (95% ДІ 0,26–0,74) для урогенітальної кровотечі та 0,41 (95% ДІ 0,31–0,54) для інших кровотеч. Лікування ТГ та профілактика рецидивів ТГ у педіатричних пацієнтів Загалом 727 дітей з підтвердженою гострою ТЕ, з яких 528 отримували ривароксабан, були досліджені в 6 відкритих багатоцентрових педіатричних дослідженнях. Дозування з урахуванням маси тіла у пацієнтів від народження до 18 років призводило до експозиції ривароксабану, подібної до тієї, що спостерігалася у дорослих пацієнтів з ТГ, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, як підтверджено в дослідженні III фази (див. розділ «Фармакокінетика»). Дослідження III фази EINSTEIN Junior – це рандомізоване, активно-контрольоване відкрите багатоцентрове клінічне дослідження за участю 500 пацієнтів педіатричної групи (віком від народження до < 18 років) з підтвердженою гострою ТЕ. Було включено 276 дітей віком від 12 до < 18 років, 101 дитина віком від 6 до < 12 років, 69 дітей віком від 2 до < 6 років та 54 дитини віком < 2 років. Подія ТЕ класифікувалася як: ТЕ, пов’язана із застосуванням центрального венозного катетера (ЦК-ТЕ; 90/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 37/165 пацієнтів у групі порівняння); тромбоз церебральних вен та синусів (ТЦС; 74/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 43/165 пацієнтів у групі порівняння); та всі інші, включаючи ТГ та ТЕЛА (не-ЦК-ТЕ; 171/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 85/165 пацієнтів у групі порівняння). Найчастішим проявом тромбозу у дітей віком від 12 до < 18 років був не-ЦК-ТЕ у 211 (76,4%); у дітей віком від 6 до < 12 років та віком від 2 до < 6 років був ТЦС: у 48 (47,5%) та 35 (50,7%) відповідно; а у дітей віком < 2 років був ЦК-ТЕ: у 37 (68,5%). У групі ривароксабану не було дітей віком до 6 місяців із ТЦС. У 22 пацієнтів із ТЦС була інфекція ЦНС (13 пацієнтів у групі ривароксабану та 9 пацієнтів у групі порівняння). У 438 (87,6%) дітей ТЕ спровокували стійкі, транзиторні або одночасно стійкі та транзиторні фактори ризику. Пацієнти отримували початкове лікування терапевтичними дозами НФГ, НМГ або фондапаринуксу протягом щонайменше 5 днів і були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання або ривароксабану в дозуванні відповідному до маси тіла, або до групи порівняння (отримували гепарини, АК) протягом 3 місяців основного періоду лікування у дослідженні (протягом 1 місяця для дітей < 2 років з ЦК-ТЕ). Наприкінці основного періоду лікування у дослідженні діагностичне візуалізаційне обстеження, яке робили при включені пацієнта в дослідження, повторювали, якщо це було клінічно можливо. Досліджувану терапію можна було припинити на цьому етапі або на розсуд дослідника продовжити на термін до 12 місяців (для дітей < 2 років із ЦК-ТЕ – до 3 місяців). Основним показником ефективності була подія симптомного рецидиву ТЕ. Основним показником безпеки була сукупність подій великої кровотечі та клінічно значущої невеликої кровотечі (КЗНК). Усі результати щодо ефективності та безпеки були централізовано оцінені незалежним комітетом, який не призначав лікування. Результати щодо ефективності та безпеки показані в таблицях 1 і 2 нижче. Повторні ТЕ виникли у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у групі порівняння у 5 із 165 пацієнтів. Сукупність подій великої кровотечі та КЗНК була зареєстрована у 10 із 329 пацієнтів (3%), які отримували ривароксабан, та у 3 із 162 пацієнтів (1,9%), які отримували препарат порівняння. Події, що складають показник чистої клінічної користі (сукупність подій симптомного рецидиву ТЕ та серйозної кровотечі), зареєстровано у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у 7 із 165 пацієнтів у групі порівняння. Ступінь реканалізації тромбу, що класифікований як «нормалізація» при повторній візуалізації спостерігався у 128 із 335 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном, та у 43 із 165 пацієнтів – у групі порівняння. Ці результати були в цілому подібними серед вікових груп. У групі ривароксабану було 119 (36,2%) дітей з будь-якими кровотечами, що виникли під час лікування, і 45 (27,8%) дітей – у групі порівняння. Таблиця 8. Результати ефективності в кінці основного періоду лікування Явище Ривароксабан N=335* Препарат порівняння N=165* Рецидив ТЕ (основний показник ефективності) 4 (1,2%; 95% ДІ 0,4% – 3,0%) 5 (3,0%; 95% ДІ 1,2% - 6,6%) Сукупність подій симптомного рецидиву ТЕ + безсимптомного погіршення при повторному візуалізаційному обстеженні 5 (1,5%; 95% ДІ 0,6% – 3,4%) 6 (3,6%; 95% ДІ 1,6% – 7,6%) Сукупність подій симптомного рецидиву ТЕ + безсимптомного погіршення + відсутність змін при повторному візуалізаційному обстеженні 21 (6,3%; 95% ДІ 4,0% – 9,2%) 19 (11,5%; 95% ДІ 7,3% – 17,4%) Нормалізація при повторному візуалізаційному обстеженні 128 (38,2%; 95% ДІ 33,0% - 43,5%) 43 (26,1%; 95% ДІ 19,8% - 33,0%) Сукупність подій симптомного рецидиву ТЕ + велика кровотеча (чиста клінічна користь) 4 (1,2%; 95% ДІ 0,4% - 3,0%) 7 (4,2%; 95% ДІ 2,0% - 8,4%) Летальна або нелетальна легенева емболія 1 (0,3%; 95% ДІ 0,0% – 1,6%) 1 (0,6%; 95% ДІ 0,0% – 3,1%) * Повна множина пацієнтів для аналізу, усі діти, які були рандомізовані. Таблиця 9. Результати безпеки в кінці основного періоду лікування Ривароксабан N=329* Препарат порівняння N=162* Сукупність подій великої кровотечі + КЗНК (основний показник безпеки) 10 (3,0%; 95% ДІ 1,6% - 5,5%) 3 (1,9%; 95% ДІ 0.5% - 5.3%) елика кровотеча 0 (0,0%, 95% ДІ 0,0% - 1,1%) 2 (1,2%; 95% ДІ 0,2% - 4,3%) Будь-які кровотечі, викликані лікуванням 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Популяція пацієнтів для аналізу безпеки, усі діти, які були рандомізовані та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського засобу. Профіль ефективності та безпеки ривароксабану був значною мірою подібним між педіатричною популяцією з ТЕ та дорослою популяцією з ТГ/ТЕЛА, однак частка суб’єктів із будь-якою кровотечею була вищою у педіатричній популяції ТЕ порівняно з дорослою популяцією ТГ/ТЕ. Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МН 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. еликі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину. Застосування дітям Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти». Фармакокінетика. смоктування Наступна інформація основана на даних, отриманих у дорослих. Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2–4 години після прийому таблетки. Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80–100 % для таблеток по 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) або Cmax ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг. При прийомі натще у зв’язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по 20 мг була визначена біодоступність 66 %. При застосуванні ривароксабану по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39 %, порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ривароксабан по 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг 1 раз на добу натще. При прийомі під час вживання їжі фармакокінетика таблеток ривароксабану 15 мг і 20 мг є пропорційно залежною від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %. смоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. ідзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини у дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію. Біодоступність (AUC і Cmax) у разі застосування ривароксабану 20 мг перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та у разі прийому цілої таблетки була порівняною. раховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, імовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану. Педіатричні пацієнти Діти отримували таблетку ривароксабану або суспензію для перорального застосування під час або безпосередньо після годування або прийому їжі та з типовою порцією рідини для забезпечення надійного дозування дітям. Як і у дорослих, ривароксабан легко всмоктується після перорального прийому у вигляді таблеток або гранул для приготування суспензії для перорального застосування у дітей. Різниці у швидкості всмоктування або в ступені всмоктування між таблеткою та гранулами для приготування суспензії для перорального застосування не спостерігалося. Немає даних про ФК після внутрішньовенного введення дітям, тому абсолютна біодоступність ривароксабану у дітей невідома. Було виявлено зниження відносної біодоступності при збільшенні доз (у мг/кг маси тіла), що свідчить про обмеження всмоктування при вищих дозах, навіть при одночасному прийомі з їжею. Ривароксабан таблетки по 15 та 20 мг слід приймати під час годування або під час прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Розподіл Зв’язування з білками плазми у дорослих є високим і становить близько 92–95 %, при цьому основними зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л. Педіатричні пацієнти Немає даних щодо зв’язування ривароксабану з білками плазми крові, характерного для дітей. Немає даних про ФК після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Vss, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, залежить від маси тіла і може бути описано алометричною функцією, із середнім значенням 113 л для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг. Метаболізм і виведення з організму У дорослих майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини – з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції. Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. иходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози). Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку. Педіатричні пацієнти Дані щодо метаболізму, характерного для дітей, відсутні. Немає даних про фармакокінетику після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Кліренс, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, залежить від маси тіла і може бути описано за допомогою алометричної функції, із середнім показником 8 л/год для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг. Середні геометричні значення періодів напіввиведення (t1/2), оцінені за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики, зменшуються зі зменшенням віку і становлять від 4,2 год у підлітків до приблизно 3 год у дітей віком від 2 до 12 років, до 1,9 та 1,6 год у дітей у віці 0,5‑< 2 років і менше 0,5 року відповідно. Особливі групи хворих Стать. У дорослих чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пошуковий аналіз не виявив релевантних відмінностей у експозиції ривароксабану між дітьми чоловічої та жіночої статі. Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози. Різні вагові категорії. У дорослих занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози. Дітям ривароксабан призначають залежно від маси тіла. Пошуковий аналіз у дітей не виявив релевантного впливу недостатньої ваги або ожиріння на експозицію ривароксабану. Міжетнічні особливості. У дорослих клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Пошуковий аналіз не виявив релевантних міжетнічних відмінностей в експозиції ривароксабану серед дітей японської, китайської або азіатської етнічної приналежності за межами Япо та Китаю порівняно з відповідною загальною педіатричною популяцією. Печінкова недостатність. У дорослих хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас за класифікацією Чайлда – П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ. Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»). ідсутні клінічні дані щодо дітей із порушенням функції печінки. Ниркова недостатність. У дорослих відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. ідповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні. З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»). ідсутні клінічні дані щодо застосування у дітей віком від 1 року з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 50 мл/хв/1,73 м2). Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22–535) і 32 (6–239) мкг/л відповідно. У педіатричних пацієнтів з гострою ТЕ, які отримують ривароксабан (у дозі, відкоригованій за масою тіла, що призводить до експозиції, подібної до експозиції у дорослих пацієнтів з ТГ, які отримують дозу 20 мг один раз на добу), середні геометричні концентрації (90% інтервал) у час відбору зразків, який приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз, узагальнено в таблиці 3. Таблиця 10. Підсумкова статистика (середнє геометричне (90% інтервал)) рівноважних концентрацій ривароксабану в плазмі (мкг/л) за режимом дозування та віком Інтервали часу Один раз на добу N 12 -< 18років N 6 -< 12 років 2,5-4 години після 171 241,5 (105-484) 24 229,7 (91,5-777) 20-24 години після 151 20,6 (5,69-66,5) 24 15,9 (3,42-45,5) Двічі на добу N 6 -< 12 років N 2 -< 6 років N 0,5 -< 2 роки 2,5-4 години після 36 145,4 (46,0-343) 38 171,8 (70,7-438) 2 н.р. 10-16 годин після 33 26,0 (7,99-94,9) 37 22,2 (0,25-127) 3 10,7 (н.р.- н.р.) Тричі на добу N 2 -< 6 років N народження -< 2 роки N 0,5 -< 2 роки N народження -< 0,5 року 0,5-3 години після 5 164,7 (108-283) 25 111,2 (22,9-320) 13 114,3 (22,9-346) 12 108,0 (19,2-320) 7-8 годин після 5 33,2 (18,7-99,7) 23 18,7 (10,1-36,5) 12 21,4 (10,5-65,6) 11 16,1 (1,03-33,6) н.р. = не розраховано Значення нижче нижньої межі кількісного визначення (НМК) були замінені на Ѕ НМК для розрахунку статистики (НМК = 0,5 мкг/л). Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). заємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу при показанні для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь у дітей до 18 років не вивчалася. Доклінічні дані з безпеки Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини. У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано впливу на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення). ивчення ривароксабану на молодих щурах за тривалості лікування протягом 3 місяців, починаючи з 4-го дня постнатального періоду, показало незалежне від дози збільшення частоти периінсулярних кровотеч. Не виявлено доказів токсичності для органів-мішеней.