Застосування
До початку лікування паклітакселом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів за такою схемою: Препарат Доза Час прийому Дексаметазон 20 мг перорально або внутрішньовенно (8?20 мг – для пацієнтів із саркомою Капоші) При пероральному застосуванні: приблизно за 6 і 12 годин до введення паклітакселу. При внутрішньовенному застосуванні: за 30?60 хвилин до введення паклітакселу. Дифенгідрамін (або еквівалентний антигістамінний препарат) 50 мг внутрішньовенно За 30?60 хвилин до введення паклітакселу. Циметидин або ранітидин 300 мг внутрішньовенно, 50 мг внутрішньовенно За 30?60 хвилин до введення паклітакселу. Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ? 0,22 мкм. Хіміотерапія першої лінії раку яєчників Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. ідповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу: – паклітаксел у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла слід вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні; – паклітаксел у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні. Хіміотерапія другої лінії раку яєчників Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні. Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози Паклітаксел слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні. Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м2 поверхні тіла, вводити шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні. При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення переносилося добре. Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні. Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій, потім застосовувати цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні. Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД Рекомендована доза препарату становить 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні. Наступні дози паклітакселу необхідно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ? 1,5?109/л (? 1,0?109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ? 100?109/л (? 75?109/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5?109/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші на 25 %). Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки Недостатньо даних щодо дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки протипоказано призначати паклітаксел. Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок. Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел-іста необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3?1,2 мг/мл. При багаторазовому відборі концентрату з флакона препарат зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25 °C. Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу-іста 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °C і 14 діб – у разі зберігання при температурі 2–8 °C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватися при знаходженні у приміщенні (при кімнатній температурі 25 °C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах. Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор < 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається. Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла. Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію. Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПХ, це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ. Пацієнти літнього віку Пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються будь-які додаткові зниження режиму дозування, окрім тих, що є характерними для всіх пацієнтів. З 229 пацієнтів, які отримували монотерапію паклітакселом при раку молочної залози, 13 % були віком від 65 років, а 2 % – віком від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років не було частіших випадків токсичності. Однак подальший аналіз у 981 пацієнта, якому вводили паклітаксел як монотерапію при метастатичному раку молочної залози, 15 % із яких були віком до 65 років, а 2 % були ? 75 років, виявили вищу частоту носової кровотечі, діареї, дегідратації, нездужання та периферичного набряку, ніж у пацієнтів віком ? 65 років. З 421 пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, якому вводили паклітаксел та гемцитабін у рандомізованому дослідженні, 41 % були віком від 65 років, а 10 % – віком від 75 років. У пацієнтів віком від 75 років, яким вводили паклітаксел та гемцитабін, спостерігали вищу частоту серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років необхідно ретельно обстежувати перед прийняттям рішення щодо призначення терапії. Серед 514 пацієнтів із недрібноклітинним раком, яким вводили паклітаксел у комбінації з карбоплатином, 31 % були віком від 65 років, 3,5 % ? віком від 75 років. ипадки мієлосупресії, периферичної нейропатії та артралгії були частішими у пацієнтів віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Існує обмежений досвід застосування паклітакселу/карбоплатину у пацієнтів віком від 75 років. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання із застосуванням даних 125 пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами виявило, що пацієнти віком ? 65 років можуть бути більш чутливими до розвитку нейтропенії упродовж першого циклу терапії. Спосіб застосування. Концентрат для приготування розчину для інфузій необхідно розводити перед застосуванням. Паклітаксел необхідно вводити лише у спеціалізованих установах для застосування цитостатиків під контролем кваліфікованого онколога. Паклітаксел-іста слід вводити внутрішньовенно через вбудований фільтр із мікропористоюмембраною ?0,22 мкм.
Побічна дія
Якщо не зазначено інше, наведені дані стосуються сукупної бази з безпеки для 812 пацієнтів зі солідними пухлинами, які застосовували у процесі клінічних досліджень паклітаксел як монотерапію. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має відмінності, наприкінці цього розділу відокремлено підрозділ, в якому наведено дані клінічних досліджень за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші. Частота та інтенсивність побічних реакцій у хворих на рак яєчників, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються. ік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності. Монотерапія Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм3) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але випадків гарячки не зареєстровано. Тільки в 1 % пацієнтів спостерігалася тяжка нейтропенія протягом ? 7 днів. Спостерігалася тромбоцитопенія із рівнем тромбоцитів < 50000/мм3, у незначної кількості пацієнтів принаймні один раз під час дослідження, та анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну). Повідомляли про синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДЗ-синдром), часто – у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю. Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, ймовірно, виникає часто і є більш тяжким побічним ефектом, що розвивається при 3-годинній інфузії 175 мг/м2 паклітакселу (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при 24-годинній інфузії 135 мг/м2 паклітакселу (у 25 % випадків – периферична нейропатія, у 3 % – тяжка) у комбінації паклітакселу з цисплатином. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів та з карциномою яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин із подальшим введенням цисплатину, частота вираженої нейротоксичності була явно вищою. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через декілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія, яка виникла внаслідок попередньої терапії, не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було продемонстровано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу. Тяжкі реакції гіперчутливості, які можуть мати летальний наслідок (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк; порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів; генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (< 1 % всіх пацієнтів). У 34 % пацієнтів (17 % всіх курсів лікування) виникали легкі реакції гіперчутливості. Такі легкі реакції, головним чином припливи та висипання, не потребували терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом. Артралгію або міалгію спостерігали у 60 % пацієнтів, і у 13 % пацієнтів вона була тяжкою. У місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. ипадкова екстравазація може спричинити целюліт. Є поодинокі повідомлення про лущення та/або некроз шкіри, пов’язані з екстравазацією. Також може змінюватися колір шкіри. Зареєстровані окремі повідомлення про шкірні реакції, так звані місцеві запальні реакції в ділянці попередньої екстравазації після введення паклітакселу в іншому місці. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій екстравазації. У деяких випадках початок реакції у місці інфузії спостерігався безпосередньо під час довготривалої інфузії або через 7–10 днів. Алопеція спостерігалася у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ? 50 % очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння. Нижче наведений перелік включає побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), і побічні реакції, отримані з постмаркетингового досвіду. Останні можуть бути віднесені до паклітакселу незалежно від схеми лікування. Частота побічних явищ визначається таким чином: дуже часто (? 1/10), часто (від ? 1/100 до < 1/10), нечасто (від ? 1/1000 до < 1/100), рідко (від ? 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної частотної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення їх серйозності. Інфекції та інвазії Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – із летальним наслідком; інфекції у місці ін’єкції. Нечасто: тяжкі інфекції, септичний шок. Рідко: пневмонія*, перитоніт*, сепсис*. Дуже рідко: псевдомембранозний коліт*. З боку системи крові та лімфатичної системи Дуже часто: мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч. Часто: нейтропенічна гарячка*. Нечасто: тяжка анемія. Рідко: фебрильна нейтропенія*. Дуже рідко: гострий мієлоїдний лейкоз*, мієлодиспластичний синдром*. Частота невідома: дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДЗ-синдром), часто у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю*. З боку імунної системи Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання). Нечасто: реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія). Рідко: анафілактичні реакції*. Дуже рідко: анафілактичний шок* (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком). Частота невідома: бронхоспазм*. З боку обміну речовин та метаболізму Рідко: втрата та збільшення маси тіла, зневоднення* Дуже рідко – анорексія*, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія; Частота невідома: синдром лізису пухлини*. Психічні розлади Дуже рідко: стан сплутаності свідомості*, тривожність, занепокоєння, З боку нервової системи Дуже часто: нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість. Часто: депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпостезія, спотворення смаку. Рідко: моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів)*, дискінезія, гіпорефлексія, невралгія, втрата чутливості, запаморочення, невропатичний біль, тремор. Дуже рідко: вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії)*, великі епілептичні напади («grand mal»)*, судоми*, енцефалопатія*, запаморочення*, головний біль*, атаксія*. З боку органів зору Часто: підвищена сльозоточивість,. Нечасто: сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору. Дуже рідко: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома)*, особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих. Частота невідома: макулярний набряк*, фотопсія*, плаваюче помутніння скловидного тіла*. З боку органів слуху і лабіринту Дуже рідко: ототоксичні ураження*, втрата слуху*, шум у вухах*, вертиго*. З боку серця Часто: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність. Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія. Рідко: серцева недостатність. Дуже рідко: фібриляція передсердь*, надшлуночкова тахікардія*. З боку судинної системи Дуже часто: артеріальна гіпотензія. Часто: вазодилатація (припливи). Нечасто: тромбоз, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт. Дуже рідко: шок*. Частота невідома: флебіт*. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Часто: носова кровотеча, біль у ділянці глотки-стравоходу, риніт, ринорея, продуктивний кашель, задишка напруги, закладеність пазух, зниження дихальних шумів, алергічний риніт, охриплість голосу, закладеність носа, сухість слизової оболонки носа. Рідко: дихальна недостатність*, емболія легеневої артерії*, фіброз легенів*, інтерстиціальний пневмоніт*, задишка*, плевральний випіт*. Дуже рідко: кашель*, легенева гіпертензія*. З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі. Часто: сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, оральна гіпестезія, дисфагія, глосалгія, біль у яснах, рідкі випорожнення, біль у порожнині рота, ректальна кровотеча. Рідко: обструкція кишечнику*, перфорація кишечнику*, ішемічний коліт*, гострий панкреатит*. Дуже рідко: мезентеріальний тромбоз*, псевдомембранозний коліт*, нейтропенічний коліт*, асцит*, езофагіт*, запор*, гіпогідратація*. З боку гепатобіліарної системи Дуже рідко: некроз печінки*, печінкова енцефалопатія* (відзначалися випадки з летальним наслідком). З боку шкіри та підшкірної тканини Дуже часто: алопеція. Часто: тимчасові та незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне. Нечасто: зміни кольору нігтів. Рідко: свербіж*, висипання*, еритема*, набряк*. Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона*, епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, кропив’янка*, оніхолізис* (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту рук і ніг від сонця), фолікуліт*. Частота невідома: склеродермія*, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Дуже часто: артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині, біль у кінцівках, біль у кістках. Частота невідома: системний червоний вовчак*. З боку нирок та сечовидільної системи Часто: дизурія, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, поліурія, нетримання сечі. Рідко: ниркова недостатність. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто: запалення слизової оболонки. Часто: реакції у місці ін’єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри). Рідко: гіпертермія, біль у грудях, озноб, підвищення температури тіла*, дегідратація*, астенія*, набряк*, нездужання*, грипоподібні захворювання, є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Лабораторні показники Часто: значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівня ферментів печінки (аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази), зниження гематокриту, зменшення кількості еритроцитів, збільшення гама-глутамілтрансферази. Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну, значне підвищення лактатдегідрогенази крові, значне підвищення глюкози крові, значне підвищення фосфору крові, зниження калію крові. Рідко: підвищення рівня креатиніну крові*. Травми, отруєння та ускладнення процедур: гематома, місцева запальна реакція у раніше опроміненій ділянці тіла, радіаційний пневмоніт. * Повідомлялося протягом постмакетингового нагляду паклітакселу. ** Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу. У пацієнтів із раком молочної залози, які застосовували паклітаксел для ад’ювантної терапії після стандартної комбінованої терапії антрациклінами з циклофосфамідами (AЦ), спостерігалися нейротоксичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекція, гарячка, нудота/блювання і діарея частіше порівняно з пацієнтами, які одержували тільки AЦ. Частота цих побічних реакцій узгоджувалася з монотерапією паклітакселом, як зазначено вище. Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (< 500/мм3) спостерігалася у 20 % пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39 % пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41 % хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, – у 8 % пацієнтів. усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, яка тривала 7 днів і більше, становила 22 %. Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів, під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку. Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів і була тяжкою (< 50000/мм3) у 9 % випадків. У 14 % пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до < 75000/мм3 щонайменше один раз під час лікування. Про випадки кровотечі, пов’язані з паклітакселом, повідомляли у < 3 % пацієнтів, але ці кровотечі були локалізовані. Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) у 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси. Комбінована терапія При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігається частіше і є більш тяжкою при введенні 175 мг/м2 паклітакселу протягом 3 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % – тяжкі), ніж при введенні 135 мг/м2 протягом 24 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25 % пацієнтів, у 3 % – тяжкі). У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які застосовували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Пацієнти, які отримували паклітаксел і цисплатин, мають підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин. Нижче наведені дані належать до: · двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчників (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); · двох досліджень ІІІ фази хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози – одне дослідження комбінації із доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток); друге дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підгрупи паклітаксел + трастузумаб; 188 пацієнток); · двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин: більше 360 пацієнтів). У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином. При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість виникнення нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів. Паклітаксел із трастузумабом При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче побічних реакцій (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % проти 1 %), інфекція (46 % проти 27 %), озноб (42 % проти 4 %), гарячка (47 % проти 23 %), кашель (42 % проти 22 %), висипання (39 % проти 18 %), артралгія (37 % проти 21 %), тахікардія (12 % проти 4 %), діарея (45 % проти 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % проти 3 %), носова кровотеча (18 % проти 4 %), акне (11 % проти 3 %), простий герпес (12 % проти 3 %), випадкова травма (13 % проти 3 %), безсоння (25 % проти 13 %), риніт (22 % проти 5 %), синусит (21 % проти 7 %) і реакції в місці ін’єкції (7 % проти 1 %). Деякі із вказаних відмінностей частоти можуть бути віднесені до більшої кількості і тривалості курсів лікування комбінацією паклітаксел/трастузумаб порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була подібною. Паклітаксел із доксорубіцином Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом, так і паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, а також при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (NYHA клас I/II 10 % проти 0 0 %; NYHA клас III/IV 2 % проти 1 %), і летальні наслідки спостерігалися рідко. У поодиноких випадках порушення функції серця (у разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше одержували антрацикліни) асоціювалися з летальним наслідком. Усі пацієнти реагували на відповідне лікування, за винятком згаданих поодиноких випадків. Особливі групи пацієнтів Променевий пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію. Побічні реакції у хворих на СНІД зі саркомою Капоші За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші та хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною. Розлади крові та лімфатичної системи. Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм3) спостерігалась у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія спостерігалась у 39 % хворих. Тривалість нейтропенії становила > 7 діб у 41 % пацієнтів і 30–35 діб у 8 % пацієнтів. У всіх пацієнтів, які перебували під наглядом, нейтропенія зникала протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю ? 7 діб становила 22 %. Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів і під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було зафіксовано 3 випадки розвитку сепсису (2,8 %), пов’язані з лікарським засобом, які мали летальний наслідок. Тромбоцитопенія спостерігалась у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50000 клітин/мм3) – у 9 %. Лише у 14 % пацієнтів щонайменше 1 раз у процесі лікування кількість тромбоцитів знижувалась нижче рівня 75000 клітин/мм3. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3 % пацієнтів, але кровотечі були локалізовані. Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалась у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузію еритроцитарної маси потребували 21 % пацієнтів. иявлено 128 випадків ДЗ-синдрому, 31 випадок з яких пов’язаний із часом. Крім того, було зафіксовано 47 випадків із летальним наслідком через дисеміноване внутрішньосудинне згортання. Гепатобіліарні порушення Серед пацієнтів із нормальними початковими показниками функції печінки (більше 50 % з цих пацієнтів отримували інгібітори протеази) було відзначено підвищення рівня білірубіну у 28 % пацієнтів, лужної фосфатази – у 43 % пацієнтів, АСТ (СГОТ – сироваткова глутамат-оксалоацетат-трансаміназа) – у 44 % пацієнтів. Значне підвищення кожного із зазначених показників спостерігалося у 1 % випадків. Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень. Термін придатності. 3 роки. Після відкриття флакона перед розведенням Продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом 28 днів при температурі не вище 25 °С. З мікробіологічної точки зору, після першого відкриття концентрований розчин для інфузій можна зберігати протягом не більше 28 днів при температурі не вище 25 °С. Якщо розчин не введено одразу, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал). Після розведення Після розведення розчин для інфузій є хімічно і фізично стабільним протягом 27 годин при температурі не вище 25 °С.
Особливості
Лікування Паклітакселом-іста необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності повинно бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації. Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином Паклітаксел-іста слід вводити перед цисплатином. Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше ніж в 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат. Такі другорядні симптоми як гіперемія або інші шкірні реакції не потребують припинення терапії. Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції. Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ? 1,5?109/л (? 1,0?109/л – у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — ? 100?109/л (? 75?109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ). Порушення функції печінки. Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III–IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів із порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при тривалішому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня. Тяжкі порушення провідності серця відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії та брадикардії. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був зафіксований один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД. Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, яким планують таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м2 поверхні тіла). Якщо результати досліджень свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси). Сепсис. Повідомлялося про 5 % сепсису у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном. Ускладнення, спричинені аденокарциномою підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів або наявність жовчного стента, були визначені як значущі фактори. Якщо у пацієнта спостерігається гарячка (незалежно від кількості нейтрофілів), необхідно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії призупинити застосування паклітакселу та гемцитабіну до зникнення гарячки та рівня АНК ? 1500 клітин/мм3, потім відновити лікування у знижених дозах. Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу паклітакселу рекомендується знизити на 20 % (у хворих на саркому Капоші – на 25 %). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Етанол. Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші можливі ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цю інформацію необхідно враховувати при застосуванні лікарського засобу дітям та пацієнтам із підвищеним ризиком, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших препаратів. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату. нутрішньоартеріальне застосування Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального застосування препарату. Псевдомембранозний коліт Рідко при лікуванні паклітакселом повідомляли про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом. Тяжкий мукозит У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %. Інтерстиціальний пневмоніт При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту. Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами. При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів. Тератогенність, ембріотоксичність та мутагенність. Було показано, що паклітаксел має тератогенну, ембріотоксичну і мутагенну дію в декількох експериментальних системах, тому пацієнтам репродуктивного віку та/або їх партнерам слід користуватися засобами контрацепції щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Метастази в ЦНС. Ефективність та безпека паклітакселу у пацієнтів з метастазами в ЦНС не встановлені. Метастази в ЦНС зазвичай погано контролюються системною хіміотерапією. Шлунково?кишкові симптоми Якщо після введення паклітакселу у пацієнтів спостерігається нудота, блювання та діарея, їх можна лікувати загальновживаними протиблювальними засобами. Порушення зору. Повідомлялося про макулярний набряк у пацієнтів, які отримували паклітаксел. Пацієнти з порушеннями зору повинні пройти невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування макулярного набряку застосування паклітакселу слід припинити та розпочати відповідне лікування. Пацієнти віком від 75 років. Для пацієнтів віком від 75 років не було продемонстровано жодної користі від комбінованого лікування паклітакселом та гемцитабіном порівняно з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів віком від 75 років, які отримували паклітаксел та гемцитабін, спостерігалася більша частота серйозних побічних реакцій та реакцій, які призвели до припинення лікування, включаючи гематологічну токсичність, периферичну нейропатію, зниження апетиту та зневоднення. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років слід ретельно контролювати щодо їх здатності переносити паклітаксел у комбінації з гемцитабіном з обов’язковим урахуванням загального стану пацієнта та супутніх захворювань. Інші застереження. Пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю не повинні лікуватися паклітакселом. Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції. Гормональна контрацепція заборонена у випадку HR+-пухлин.