Побічна дія
Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні препарату в комбінації з сульфонілсечовиною (4,7?13,8 %) та інсуліном (9,6 %) (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні реакції подано за класами систем органів та абсолютною частотою (таблиця 3). Частота виникнення визначена як: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), нечасто (? 1/1000, < 1/100), рідко (? 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). Таблиця 3. Частота виникнення побічних реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження. Побічна реакція Частота виникнення побічних реакцій Порушення з боку імунної системи реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції*,† частота невідома Порушення метаболізму гіпоглікемія† часто Порушення з боку нервової системи головний біль часто запаморочення нечасто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння інтерстиціальне захворювання легенів* частота невідома Порушення з боку шлунково-кишкового тракту запор нечасто блювання* частота невідома гострий панкреатит*,†,‡ частота невідома летальний і нелетальний геморагічний і некротичний панкреатит*,† частота невідома Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини свербіж* нечасто ангіоневротичний набряк*,† частота невідома висип*,† частота невідома кропив’янка*,† частота невідома шкірний васкуліт*,† частота невідома ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса?Джонсона*,† частота невідома бульозний пемфігоїд* частота невідома Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини артралгія* частота невідома міалгія* частота невідома біль у спині* частота невідома артропатія* частота невідома Порушення з боку нирок та сечовидільної системи погіршення функції нирок* частота невідома гостра ниркова недостатність* частота невідома *Побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження. †Див. розділ «Особливості застосування». ‡Див. нижче «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS». Опис окремих побічних реакцій Нижчевказані побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, спостерігались принаймні у 5 % випадків застосування препарату пацієнтами, а також частіше: інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялось про остеоартрит і біль у кінцівках (на 0,5 % більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою). Деякі побічні реакції частіше спостерігалися при комбінованому застосуванні ситагліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж при монотерапії ситагліптином: - гіпоглікемія (дуже часто) – у комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном; - грип (часто) – з інсуліном (з метформіном або без); - нудота або блювання (часто) – з метформіном; - метеоризм (часто) – з метформіном або піоглітазоном; - запор (часто) – в комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном; - периферичний набряк (часто) – з піоглітазоном або у комбінації піоглітазону з метформіном; - сонливість та діарея (нечасто) – з метформіном; - сухість у роті (нечасто) – з інсуліном (з метформіном або без). Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS. Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину TECOS охоплювало 7332 пацієнти, які отримували Янувію, у дозі 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ? 30 і < 50 мл/хв/1,73 м2), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо, в популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування. Обидва препарати були додані до основної терапії, відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA 1c факторів ризику для серцево-судинної системи. сього у дослідження було включено 2004 пацієнти віком ? 75 років (970 отримували Янувію і 1034 – плацебо). Загальна частота серйозних побічних реакцій у пацієнтів, які отримували Янувію, була схожою на таку у пацієнтів, які отримували плацебо. У популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування, серед пацієнтів, які отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7 % у пацієнтів, що отримували Янувію, та 2,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0 % у пацієнтів, які отримували Янувію, та 0,7 % в групі плацебо. Термін придатності. 3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPAR?) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ. ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку приводить до зменшення глікемії. При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на викид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів. Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c) і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної проби. Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, який збільшуює секрецію інсуліну, навіть коли рівні глюкози є низькими, і може призводити до гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4 та не інгібує тісно зв’язані ферменти ДПП-8 або ДПП-9 при терапевтичних концентраціях. У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців застосовуваний окремо ситагліптин збільшував концентрації активного ГПП-1, тоді як застосовуваний окремо метформін збільшував активні та загальні концентрації ГПП-1 до подібних ступенів. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало адитивний ефект на концентрації активного ГПП-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації ГІП. Клінічна ефективність та безпека Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування (див. таблицю 1). Таблиця 1 Результати HbА1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого лікування* Дослідження Середня величина HbА1c вихідного рівня (%) Середня зміна HbА1c від вихідного рівня (%)† Плацебо-скоригована середня зміна HbА1c (%)† (95 % CI) Дослідження монотерапії Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу§ (N = 193) 8,0 - 0,5 - 0,6‡ (- 0,8, - 0,4) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу|| (N = 229) 8,0 - 0,6 - 0,8‡ (- 1,0, - 0,6) Дослідження комбінованої терапії Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування метформіном|| (N=453) 8,0 - 0,7 - 0,7‡ (- 0,8, - 0,5) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном|| (N=163) 8,1 - 0,9 - 0,7‡ (- 0,9, - 0,5) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом|| (N=102) 8,4 - 0,3 - 0,6‡ (- 0,8, - 0,3) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом + лікування метформіном|| (N=115) 8,3 - 0,6 - 0,9‡ (- 1,1, - 0,7) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном + лікування метформіном # (N=152) 8,8 - 1,2 - 0,7‡ (-1,0, - 0,5) Початкова терапія (двічі на добу) ||: ситагліптин 50 мг + метформін 500 мг (N=183) 8,8 - 1,4 - 1,6‡ (- 1,8, - 1,3) Початкова терапія (двічі на добу)||: ситагліптин 50 мг + метформін 1000 мг (N=178) 8,8 - 1,9 - 2,1‡ (- 2,3, - 1,8) Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування інсуліном (+/-метформін)|| (N=305) 8,7 - 0,61¶ - 0,6‡,¶ (- 0,7, - 0,4) *ся популяція пацієнтів, які отримували лікування (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування). †Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглікемічної терапії та величину вихідного рівня. ‡p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване лікування. §HbА1c (%) на 18 тиждень. ||HbA1c (%) на 24 тиждень. #HbА1c (%) на 26 тиждень. ¶Середня величина найменших квадратів, скоригована на застосування метформіну на ізиті 1 (так/ні), застосування інсуліну на ізиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. заємодії лікування (застосування метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,10). TECOS - рандомізоване дослідження за участю 14671 пацієнта з HbA1c від ? 6,5 до 8,0 % та зі встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (еGFR) була ?30 і <50 мл/хв/1,73 м2) або плацебо (7339) на додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти факторів ризику для HbA1c і для серцево-судинної системи. Пацієнтів з еGFR <30 мл/хв/1,73 м2 в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ?75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (еGFR < 60 мл/хв/1,73 м2). Протягом дослідження за оцінками середня (SD) різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29 % (0,01), 95 % ДI (- 0,32, - 0,27); p < 0,001. Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. торинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; і госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності. Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі стандартним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2 типу (таблиця 2). Таблиця 2. Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок Ситагліптин 100 мг Плацебо N (%) Частота виникнення на 100 пацієнто-років* N (%) Частота виникнення на 100 пацієнто-років* ідносний ризик (95 % ДІ) p-значення† Аналіз популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування Кількість пацієнтів 7332 7339 Первина композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89 -1,08) <0,001 торинна композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89 -1,10) <0,001 торинна кінцева точка Серцево-судинна смерть 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89 -1,19) 0,711 сі випадки інфаркту міокарда (зі смертельними наслідками та без них) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 сі випадки інсульту (зі смертельними наслідками та без них) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79 -1,19) 0,760 Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70 -1,16) 0,419 Смерть з будь-якої причини 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90 -1,14) 0,875 Госпіталізація з приводу серцевої недостатності‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 *Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100 Х (загальна кількість хворих з ? 1 явищем протягом прийнятного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років подальшого спостереження). †На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках ризиків. ‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням даних про серцеву недостатність в анамнезі. Фармакокінетика. Фармакокінетика ситагліптину всебічно охарактеризована у здорових добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. У здорових добровольців після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної концентрації (Cmax) в інтервалі від 1 до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових добровольців 8,52 мкМ?год при прийомі 100 мг внутрішньо, Cmax становила 950 нM, середній період напіввиведення – 12,4 години. Абсорбція Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом препарату Янувія й жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то препарат Янувія можна призначати незалежно від прийому їжі. Розподіл Середній об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв’язується із плазмовими білками, відносно низька й становить 38 %. Метаболізм Приблизно 79 % ситагліптину екскретується в незміненому вигляді з сечею. Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм. Після застосування пероральної дози [14C] ситагліптину приблизно 16 % радіоактивності екскретувалась з метаболітами ситагліптину. На слідових рівнях було виявлено шість метаболітів, які, як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідження in vitro показали, що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково ? CYP2C8. Дані in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2. иведення Після введення внутрішньо 14С-міченого ситагліптину здоровим добровольцям приблизно 100 % введеного препарату виводилося протягом одного тижня після прийому препарату: 13 % ? через кишечник, 87 % ? нирками. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс ? приблизно 350 мл/хв. иведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками завдяки механізму активної канальцевої секреції. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти із нирковою недостатністю ідкрите дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 мг) у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з такою у здорових добровольців контрольної групи. Дослідження включало пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю, а також пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ТСНН), які перебувають на гемодіалізі. Крім того, вплив ниркової недостатності на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і легкою, середньою або тяжкою нирковою недостатністю (включаючи ТСНН) оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу. У порівнянні зі здоровими добровольцями групи контролю, показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 1,2 раза і 1,6 раза у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (ШКФ ? 60 до <90 мл/хв) і у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ? 45 до <60 мл/хв) відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим, не потрібно коригувати дозу цим пацієнтам. Показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 2 рази у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ? 30 до <45 мл/хв) і приблизно в 4 рази у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <30 мл/хв), включаючи пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі. Ситагліптин помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3?4-годинної процедури гемодіалізу, яку починали через 4 години після застосування дози). Для досягнення концентрації ситагліптину у плазмі, подібної до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати більш низькі дози пацієнтам з ШКФ <45 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти з печінковою недостатністю Корекція дози Янувії не потрібна пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (? 9 балів за шкалою Чайлда?П’ю). Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлда?П’ю). Однак внаслідок того, що препарат первинно виводиться нирками, тяжка печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику ситагліптину. Пацієнти літнього віку ік пацієнтів не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Порівняно з молодими пацієнтами в літніх пацієнтів (65?80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19 % вища. Корекція дози препарату залежно від віку пацієнта не потрібна. Діти Дослідження застосування препарату Янувія дітям не проводилися. Інші пацієнти Не потрібне коригування доз залежно від статі, раси чи індексу маси тіла, оскільки ці характеристики не мали ніякого клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.