Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Механізм дії. Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу. Фармакодинамічні ефекти. Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну – кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини. Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom® heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. заємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану. Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. Таблиця 1 Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха Дозування Апіксабан Cmax (нг/мл) Апіксабан Cmin (нг/мл) Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл) Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл) Медіана [5-й, 95-й перцентиль] Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь 2,5 мг 2 р. д.* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3.3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг 2 р. д. 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2.6 [1,4; 4.8] 1,5 [0,61; 3,4] Лікування ТГ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГ та ТЕЛА (ТЕл) 2,5 мг 2 р. д. 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг 2 р. д. 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг 2 р. д. 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні ARISTOTLE.. 2 р. д. – 2 рази на день. Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®. Клінічна ефективність та безпека. Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 - у групи лікування апіксабаном. Програму було розроблено таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме: • наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки; • вік ≥ 75 років; • артеріальна гіпертензія; • цукровий діабет; • симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA). Дослідження ARISTOTLE. У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4,7%) 2,5 мг 2 рази на день, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0 – 3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS2 – 2,1. анамнезі 18,9% пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака. У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину. Таблиця 2 Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE Показник Апіксабан N=9120 n (%/рік) арфарин N=9081 n (%/рік) Співвідношення ризиків (95% ДІ) Значення р Інсульт або системна емболія 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Ішемічний чи неуточнений інсульт 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Геморагічний інсульт 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Системна емболія 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу, протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному інтервалі, становила 66%. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40). Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії Уєрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались. Таблиця 3 торинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE Показник Апіксабан N = 9088 n (%/рік) арфарин N = 9052 n (%/рік) Співвідношення ризиків (95% ДІ) Значення р Кінцеві точки кровотечі Сильні* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Летальні 10 (0,06) 37 (0,24) нутрішньочерепні 52 (0,33) 122 (0,80) Сильні + КНК 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 Усі випадки 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Інші кінцеві точки Загальна смертність 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Інфаркт міокарду 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH). Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину. Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження. Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину. Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції. Дослідження AVERROES. Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких пацієнтів (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). еличину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 років, середній індекс CHADS2 – 2,0. 13,6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку. Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS2 = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11,7%). Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату. Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти. Таблиця 4 Ключові результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES Показник Апіксабан N = 2807 n (%/рік) Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік) Співвідношення ризиків (95% ДІ) Значення р Інсульт або системна емболія* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Ішемічний чи неуточнений інсульт 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Геморагічний інсульт 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Системна емболія 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть внаслідок захворювання судин*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Інфаркт міокарда 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Смерть внаслідок захворювання судин 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Загальна смертність† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні. † торинна кінцева точка. Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня. Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧК) Дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2 – було залучено 4614 пацієнтів із НФП, які мали ГКС (43%) та/або перенесли ЧК (56%). сі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3%), що призначався відповідно до місцевих стандартів лікування. Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧК рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 4,2% отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94% рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA2DS2-VASc і 47% пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МН 2-3) становила 56%, при чому 32% мали час менше ЧТД і 12% мали час більше ЧТД. Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АК первинна кінцева точка – велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 241 (10,5%) і 332 (14,7%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АК (Р = 0,69, 95% ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АК додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування апіксабану iз застосуванням АК у підгрупі при найвищому квартилю ЧТД. При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 367 (16,1%) і 204 (9,0%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (Р = 1,88, 95% ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001). Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 157 (13,7%) і 84 (7,4%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АК, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 208 (18,5%) та 122 (10,8%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Інші ефекти лікування оцінювались як вторинна мета дослідження із комбінованими кінцевими точками. При порівнянні апіксабану з АК комбінована комбінована кінцева точка – смерть або повторна госпіталізація – відмічалась у 541 (23,5%) та 632 (27,4%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АК. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 170 (7,4%) та 182 (7,9%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АК. При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка смерть або повторна госпіталізація відмічалась у 604 (26,2%) та 569 (24,7%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 163 (7,1%) та 189 (8,2%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Пацієнти, яким проводять кардіоверсію EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії. Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та / або антагоністи вітаміну К для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та / або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на день (або по 2,5 мг двічі на день у окремих пацієнтів*) або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози у окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг). У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0%), у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80%) інсультів. Смерть з усіх причин спостерігали у 2 пацієнтів (0,27%) у групі лікування апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13%) у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося. ипадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41%) та 11 (1,50%) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83%) та 13 (1,80%) пацієнтами у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К. Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та / або антагоністами вітаміну К під час кардіоверсії. Лікування ТГ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГ та ТЕЛА (ТЕл). Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГ та/або ТЕЛА після 6 – 12 місяців лікування ТГ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів з симптоматичним проксимальним ТГ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних. Дослідження AMPLIFY. У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) і 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0 – 3,0) перорально протягом 6 місяців. Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ТЕ. У пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2,0 – 3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61). У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ТЕ (ТГ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з ТЕ. Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ТЕ була порівнянною для пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5; 1,6)] та ТГ [відносний ризик 0,8; 95% ДІ (0,5; 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною. Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/ варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% довірчий інтервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю 5). Таблиця 5 Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY Показник Апіксабан N=2676 n (%) Еноксапарин / варфарин N=2689 n (%) ідносний ризик (95% ДІ) Значна 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Значна + КНК 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Незначна 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Усі види 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) становлена значна кровотеча та кровотеча КНК (клінічно вагома невелика кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин. Дослідження AMPLIFY-EXT. У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6 – 12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT. Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ТЕ. У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ТЕ (ТГ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 6). Таблиця 6 Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT Показник Апіксабан Апіксабан Плацебо ідносний ризик (95% ДІ) 2,5 мг (N=840) 5,0 мг (N=813) (N=829) Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо n (%) Летальний наслідок через рецидив ТЕ або з будь-яких причин 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)Ґ 0,19 (0,11; 0,33)Ґ ТГ* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) ТЕЛА * 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Летальний наслідок з будь-яких причин 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ТЕ або з ТЕ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ТЕ або серцево-судинними порушеннями 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) ТГ† без летального наслідку 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) PE† без летального наслідку 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Летальний наслідок, пов’язаний з ТЕ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) Ґ значення p <0,0001. * Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише явище ТГ). † У окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях. Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок. Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, кровотеч КНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав плацебо.
Особливості
Ризик кровотечі. Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування апіксабану слід припинити (див. розділ «Побічні реак та «Передозування»). Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom® (див. розділ «Фармакодинаміка»). Існує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха. Пам’ятку пацієнта при застосуванні препарату Еліквіс можна знайти за посиланням www.pfizer.ua/node/2196. заємодії з іншими лікарськими препаратами, що впливають на згортання крові. У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Застосування апіксабану одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту. Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики. Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні супутнє застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%) (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧК із плановим періодом лікування інгібітором P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоністом вітаміну К (АК)) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1% на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»). У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік. Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту. Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти зі штучним клапаном серця. Безпека та ефективність апіксабану не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку. Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендуються пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, позитивних за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К. Хірургічні втручання та інвазивні процедури. Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним. Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для ділянки або легко контрольованими. Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання. Слід відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування апіксабаном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тимчасове припинення лікування препаратом. Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування апіксабаном необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату. Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії. Апіксабан не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені. Пацієнти з активним раком. Пацієнти з активним раком можуть мати високий ризик розвитку як венозної тромбоемболії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядається для лікування ТГ або ТЕЛА у хворих на рак, слід ретельно оцінити переваги та ризики (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з порушенням функції нирок. Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ТЕл), для лікування ТГ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГ та ТЕЛА (ТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»). Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнти літнього віку. З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»). Також апіксабан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровотечі. Маса тіла. Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з порушенням функції печінки. Апіксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому апіксабан слід з обережністю застосовувати для лікування популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки. заємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp). Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (таких як тяжке порушення функцій нирок). заємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp. Одночасне застосування апіксабану та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії. Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені рекомендації (див. розділ «заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): - апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГ та ТЕЛА; - не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена. Лабораторні показники. Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»). Інформація про допомiжнi речовини. Еліквіс містить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.